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『文献案例』AAV在肝脏研究中的应用策略

作者:山东维真生物科技有限公司 2021-12-08T17:18 (访问量:11086)

肝脏作为较早被用于基因治疗的器官,多年来研究热度有增无减,前期小V已经与大家共同学习了在肝脏应用中关于AAV的选择策略,今天小V将分享几个利用维真生物AAV进行肝脏研究的文献案例:


01

Tripartite motif 16 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis by promoting the degradation of phospho-TAK1

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝细胞癌和肝病已成为发达国家需要肝移植的主要原因。脂质过度积累导致的脂毒性能够引起内质网应激和破坏蛋白质稳态,在NASH中发挥核心作用。目前还没有批准任何药物疗法用于治疗NASH,因此探究NASH的发展机制,寻找潜在的治疗靶点至关重要。

在本研究中,为了确定减轻脂毒性有害后果的关键分子,作者进行了综合多组学分析,确定了E3连接酶TRIM16为候选分子,进一步分析发现TRIM16在脂毒性反应中显著上调,并且过表达TRIM16(AAV8腹腔注射)减轻了NASH小鼠模型的脂质积累和肝损伤。同时,作者还阐明了TRIM16调控NASH的机制,即TRIM16通过优先与磷酸化的TGF-β活化激酶 1 (TAK1) 相互作用并通过催化K48连接的泛素化促进其降解,来减弱丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)信号通路的激活,进而抑制NASH的发展。总的来说,该研究表明TRIM16是一种特定的TAK1调节器,可以在NASH中作为潜在的治疗靶标。

图1. TRIM16调控NASH机制

病毒产品

AAV8-CMV-TRIM16&AAV8-CMV-GFP

实验动物

8周龄HFHC喂养C57BL/6J 小鼠

(NASH小鼠模型)

注射方式

腹腔注射

病毒滴度

1x10E13vg/ml

检测时间

8周后

如图2所示,AAV8-TRIM16注射后,Western blot和qPCR分析均表明TRIM16在小鼠肝脏中过表达成功。与对照组(AAV-GFP)相比,注射AAV8-TRIM16的小鼠在经HFHC喂养16周后,肝脏重量和肝体重比明显降低,此外,TRIM16过表达显著减缓了HFHC喂养小鼠肝脏中的脂质积聚、炎症、纤维化和肝损伤。




图2. AAV8过表达TRIM16可减轻HFHC喂养小鼠的肝脂肪变性和炎症

【点击查看原文】

02


Overexpression of ring fnger protein 20 inhibits the progression of liver fbrosis via mediation of histone H2B lysine 120 ubiquitination

肝纤维化是一种慢性肝损伤,可导致肝硬化和肝癌。RNF20(环指蛋白20)又称E3泛素蛋白连接酶BRE1A,已被报道参与慢性肝病,然而,RNF20在肝纤维化中的作用尚不清楚。研究人员先后通过肝纤维化模型的体内外研究证实,RNF20过表达可显著抑制体内外肝纤维化的进展,表明RNF20有望成为治疗肝纤维化的新靶点。

病毒产品

AAV8-TBG-RNF20

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